FDA快速跟踪COVID-19测试,但尚不清楚它们的准确性

《FDA快速跟踪COVID-19测试,但尚不清楚它们的准确性》

肯德拉·波洛夫(Kendra Boroff)认为,她是在2月20日生日71岁时感染了冠状病毒,当时她的家人出去参加庆祝晚宴,也许是从他们的服务员那里咳嗽到他的肘部。四天后,她发烧并咽喉痛。

俄亥俄州缅因维尔市的房地产经纪人Boroff回忆说:“您感到令人窒息。” “您咳嗽和呼吸时,胸部的前四分之一甚至更少,因为其他所有东西都在老虎钳中。”

在接下来的三个星期中,随着Boroff开始感到发冷和恶心,一系列医生建议这可能是普通感冒,支气管炎或肺炎。她的流感检测结果呈阴性,她的胸部X光片显示出肺部损伤的迹象,包括在COVID-19病例中常见的称为“毛玻璃浑浊”的白色斑块。到3月7日,她已经确定是COVID-19,但是直到3月19日到达辛辛那提大学健康中心急诊室,她才能接受检查。她发烧103度,氧气含量高暴跌,所以医生立即收留了她。

近一周后,随着Boroff病情的稳定,测试结果又回来了:阴性。

Boroff感到迷惑不解,但她的医生清楚地知道她患有这种病毒,无论她的测试结果如何。

她回忆说:“这是我的诊断。” “’没有其他解释。’”

公共卫生专家告诉ProPublica,即使在过去一个月中所有迹象都指向COVID-19的情况下,检测结果仍呈阴性。目前尚不清楚这些阴性结果中有多少是不正确的(称为“假阴性”),这是否是由于某些外部因素(例如不良的样品采集)还是由于测试设计中固有的问题所致。

主要的测试制造商,美国食品和药物管理局以及美国疾病控制与预防中心都没有说出假阴性的普遍性。尽管FDA要求测试人员报告任何已知的假阴性事例,以作为对其进行临时批准的条件(称为紧急使用授权),但该机构为此目的维护的数据库中看不到此类报告。

由于缺乏关于COVID-19测试在现实世界中的执行情况的大量数据,越来越多的人担心缺乏准确的测试将使美国更难以放松与社会的距离,因为追踪和追踪新感染的能力对于任何重新开放国家的策略。

这些警告已经传到国会山,德克萨斯州民主党众议员劳埃德·多格特(Lloyd Doggett)曾从他所在地区的医生那里听说过测试的准确性。周四,他和康涅狄格州众议员罗莎·德劳罗(Rosa DeLauro)向FDA 发送了一封信,要求提供更多有关目前广泛使用的诊断测试中假阴性的流行率以及即将到来的快速血液测试浪潮中的不准确性的数据。感染一过就免疫。

Doggett告诉ProPublica:“我对此非常担心。” 他担心,太多错误的结果可能导致人们重新上班或被允许聚集在酒吧,运动场和餐馆时再次引起新的感染。“他们必须非常密切地监视这一点,以确保我们不会产生错误的期望,并且在此过程中,流行病甚至比我们现在的情况更糟。”

在紧急情况下降低门槛

在大流行初期,监管诊断测试的FDA被批评为没有足够快地行动以使得测试广泛可用。在2月的大部分时间里,唯一可用的测试是CDC,最初发送给公共卫生实验室时存在缺陷。FDA仅在2月29日宣布了一项新政策,该政策使私人实验室和学术医学中心也更容易进行检测。

从那以后,美国各地对更大测试能力的持续需求促使该机构放宽了对制造商的典型要求,即要求制造商在允许其进入市场之前证明其测试是准确的。

通常,要获得FDA的批准,诊断制造商需要进行试验以收集有关其试验性能的证据,该过程可能需要数月甚至数年。该机构目前正在通过发出紧急使用授权来跳过很多步骤。

现在,要求制造商对至少30个阳性样品和30个阴性样品进行COVID-19测试。他们必须向代理机构证明该测试至少具有95%的敏感性,这意味着它必须正确地识别至少95%的阳性样品具有冠状病毒,以及100%的特异性,这意味着它必须准确地识别所有阴性样品。样本中没有冠状病毒。

但是制造商正在用所谓的“人工样本”来展示其诊断工具的性能,这些样本并非取自实际患者。通过采集实验室制造的冠状病毒RNA并将其放入模拟鼻粘液的培养基中,制成人为的样品。

斯坦福大学医疗保健临床病毒学实验室医学主任本杰明·平斯基说:“这应该代表拭子样本,但这不是来自真实患者的阳性样本,并且确实有很大的不同。”

目前尚不清楚模拟样品中的病毒浓度是否代表了现实世界中从患者体内获取的全部物质。Pinksy说,FDA允许使用人工样品是合理的,因为这使制造商可以更快地进行验证研究,并且对速度的需求日益迫切。

宾斯基说:“但是我们需要进行研究,以比较这些测定,并观察它们在真实样品中的表现,以及某些测定的敏感性或高或低,以及某些测定的特异性或弱。” “我们目前不知道这些问题的答案。”

为了预先弥补较低的标准,专家表示,FDA应该跟踪准确性数据,以确保测试能够按预期进行,但这说起来容易做起来难。

FDA体外诊断和放射健康办公室前主任Alberto Gutierrez说:“特别是在诊断测试中,很难知道是否有故障。” “您何时会得到比您应有的错误结果?找出问题并非总是容易的。”

瑞士制造商罗氏公司(Roche)于3月12日获得FDA的测试授权,他对ProPublica表示,无法提供具体数字来说明其测试的假阴性和假阳性的实际发生率,尽管该公司表示研究表明其测试可以检测到极低水平的假阴性。冠状病毒。

罗氏发言人迈克·韦斯特(Mike Weist)在电子邮件中写道:“需要进行数月的临床研究,这将是常规(非紧急)测试批准流程的一部分,以向我们提供准确的假阴性和假阳性百分比。” “我们将继续与FDA合作进行EUA之后的正在进行的研究,这将使我们将来有可能发表更多意见。”

进行快速COVID-19测试的雅培还表示:“将继续在现场收集性能特征,包括精度数据。”

雅培和测试公司LabCorp和Quest Diagnostics都告诉ProPublica,医生应该使用测试以及其他信息来形成诊断。

即使是良好的测试也会给出不准确的结果

临床医生和研究人员说,许多因素可能导致COVID-19测试的结果不准确,其中许多与测试的设计无关。

对于初学者,患者何时接受测试的时机至关重要。斯坦福大学的Pinsky解释说:“如果您距离初次接触很远,那么发病后几天,病毒载量就会下降。病毒载量是指从受感染的人的细胞中散发的病毒数量,如果病毒含量下降得太低,即使是仍处于活动感染状态的人也可能呈阴性。

另一个问题是病毒在人体内的位置。随着疾病的进展,科学家认为该病毒倾向于向下移动到患者的肺部,因此可能会限制鼻拭子返回阳性结果的时间范围。

“这种愚蠢病毒的问题之一是,如果它落入您的肺部,而我们正在拭拭您的鼻子,那不是衡量您肺部状况的最佳方法,”该实验室副主任Alex Greninger说道。华盛顿大学医学中心临床病毒学实验室。

虽然可以将示波器向下放在患者的呼吸道上以从肺底部收集样本,但这是一个非常复杂的过程,需要给患者镇静。技术人员可以要求患者咳出痰(称为痰),但这样做会大大增加感染卫生保健工作者的风险。即使使用鼻拭子收集鼻咽样本,也需要正确收集,这需要将拭子粘在患者的鼻子上相当远的地方。

自由记者和历史学家丹尼尔·布鲁克说,他认为自己的检查结果可能是假阴性,因为他被错误地擦拭了。

在狂欢节期间,他和一个从曼哈顿来的朋友出去玩。几天后,当他开始流汗和发冷时,布鲁克的朋友发短信说,他的COVID-19测试呈阳性。布鲁克患有哮喘病,因此当他开始呼吸困难时,他去了一家急救中心,该中心没有足够的测试来给他做检查。

四天后,当布鲁克发现自己越来越上楼梯时,他和他的女友(也有症状)收到急诊室医生的来信,要求他们在驾车通过中心进行检查。他们首先进行了流感测试,然后进行了COVID-19测试。

“这次流感测试真是令人难忘。几乎就像您吃了太多的辣椒一样。”布鲁克说。“然后我们进行了这项COVID测试,而它几乎根本不在鼻子上,这可能是问题之一。” 九天后,他们收到了他们的结果:均为阴性。

布鲁克感到困惑。他一直试图告诉所有与他接触过的人,例如他的理发师,他们可能已经暴露在外,他与其中许多人分享了好消息。但是他的医生告诉他,在临床上,他患有COVID-19的所有症状,并且根据他的测试结果他的诊断不会改变。

即使正确地采集了样本,拭子处理不当也会使结果无效。RNA与DNA相似,但由于化学差异,它是一种更易碎的材料,并且更容易降解。这种冠状病毒是一种RNA病毒,本质上是一串被包裹在膜“信封”中的RNA。

测试制造商之一雅培公司表示,建议将样品在华氏60至85度的温度下保存不超过8小时,或冷藏72小时。“人们应该确保及时进行测试,”雅培在给ProPublica的声明中说。

对于众多实验室来说,这没有一个好兆头,因为这些实验室报告了积压的成千上万个待测样品。

一个学术实验室的一名技术人员要求匿名,因为他无权代表他的大学发言。他说,看到样品的基本处理不当可能会破坏数十名患者的测试结果。

他告诉ProPublica:“我不知道为什么,但是有了COVID,我们就充满了问题。” “即使没有拧紧瓶盖之类的简单物品,我们也会得到一袋样品,其中有两三个样品会漏出,因此您要使这种介质完全浸入袋的内部。如果这些泄漏的样品之一是阳性的,则整个袋子上都会有液滴。”

技术人员说,这些样品通常根本无法处理。他的经历并非独一无二:3月下旬在阿拉巴马州,运送到蒙哥马利实验室的数百份样品被毁

不准确的危险

在没有数据的情况下,医生和公共卫生官员只能猜测可能会发生多少假阴性,这可能对个人以及与疾病传播的斗争都产生严重后果。

“您每次都想做对,因为您想念某个人,并告诉他们他们是负面的,那么您就在感染人,”前FDA官员古铁雷斯说。“比方说,您认为亚马逊至关重要,并且在仓库中他们正在测试人员,即使他们错过了100人中的一到五个人,也可能会出现问题。”

此外,假阴性会增加追踪病毒传播的难度,因为未将这些患者报告为确诊病例,并且没有阳性检测结果而死亡的人也不会计入COVID-19死亡率统计数据中。

误报也带来了问题。如果您错误地认为患者患有COVID-19,“那么您就有可能堵塞医疗体系并浪费个人防护设备,以及认为他们正在照顾COVID-19的医护人员的时间和精力,斯坦福大学的平斯基说。“此外,您还会给患者带来很多焦虑。”

Pinsky表示,他希望可以从测试的性能中收集真实的数据,尤其是随着越来越多的产品进入市场:“如果医生掌握了这些信息,他们可以继续进行另一种性能更好的测试并使用代替。”

Johns Hopkins Medicine全球健康研究与创新副总监Yukari Manabe博士估计,测试结果中有10%到25%是假阴性。她警告说,这不是基于任何数据的,因为没有确凿的证据。但是她注意到,当第一个结果与他们的临床症状不符时,霍普金斯系统中的许多患者都在接受多次测试。

像其他人一样,Manabe承认FDA必须快速批准测试,才能将其发布给公众。但她感叹,不鼓励公司提早开发诊断程序,这可能使该机构保持了更高的批准标准,也早日进行了更多的测试。

Manabe说:“如果人们在12月份就可以看到墙上的文字,那么应该有人付给这些公司他们所需的东西,以便他们在可以迅速升级到数百万个测试的平台上开发这些测试。”

取而代之的是,检测不足导致医生将检测仅限于最病的患者,而此时病毒可能已经从鼻腔后部移入肺部。更大的供应量将使更多的人一开始出现症状就可以对其进行测试。Manabe说,这将导致假阴性率降低,因为鼻拭子感染后更容易发现病毒。

下一波测试可能会更加不准确

随着下一组检测(抗体血液检测)开始投放市场,围绕COVID-19诊断检测的准确性产生的问题可能会持续存在。FDA已经批准了这些测试中的第一个,该测试可在患者血液中搜索可指示免疫系统是否与冠状病毒抗争的分子。与基于拭子的测试不同,该测试会寻找指示活跃感染的病毒RNA,而抗体测试则用于寻找过去与病毒接触的证据。

抗体测试已被视为解除锁定措施的关键工具,因为它们可能被用来确定谁对冠状病毒具有免疫力。在这种情况下,假阳性将是更大的问题,因为告诉某人他们有抗体可能很危险,并且当这是一个假信号时,可以安全地返回工作。

斯坦福大学的Pinsky警告说,在急于依赖这些测试之前,需要解决一些问题。需要什么水平的抗体才能表示某人受到了保护?如果您受到保护,那么您将被保护多长时间?他说,这些基本问题的答案仍然未知。本周,世界卫生组织(WHO)发布了指南,建议不要将抗体检测用于临床决策。

同时,FDA正在进一步降低这一门槛。3月16日,它发布了新指南,允许制造商甚至在获得紧急使用授权之前,在诊断制造商内部验证测试并准备向代理机构提出要求后的“合理时间内”(约15天)内分发测试。申请EUA。

地方政府非常渴望进行测试,以至于他们会购买这些测试,而根本不保证准确性。芝加哥最近下令在韩国进行的11,000项抗体测试未经FDA审查,但只要包括几个免责声明就可以分发,包括建议任何诊断性结果应通过诊断测试确认的免责声明。

得克萨斯大学健康科学中心的流行病学家凯瑟琳·特洛伊斯(Catherine Troisi)说:“现在真的没有时间说出来,’这里的问题在哪里?’。“我并不是说测试不好。但是,如果您不知道测试可以给您带来可靠的结果,那么测试有什么用呢?我们只是不知道。”

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